菲布力（非布司他片） 40mg*14片

在降尿酸藥物治療初期可能導致血尿酸值急速降低誘發痛風性關節炎(痛風發作)，故推薦
本品初始劑量為20mg每日1次，且可在給藥開始4周后根據血尿酸值逐漸增加用量，每次增
量20mg。 每日最大劑量為80 mg。血尿酸值達標(<6mg/dL或 <360umol/L)后，維持最低有
效劑量。
給藥時，無需考慮食物和抗酸劑的影響。
特殊人群
肝損害患者:輕、中度肝損害(Child PughA、B級)的患者無需調整劑量。尚未進行重度
肝損害患者(Child-PughC級)使用非布司他的療效及安全性研究，因此此類患者應慎用非
布司他。
腎損害患者:輕、中度腎損害(Clcr30-89ml/min) 的患者無需調整劑量。尚無嚴重腎損
害(Clar<30ml/min)患者的充足研究數據，因此此類患者應慎用非布司他。
痛風發作
由于本品為降尿酸藥物，在痛風性關節炎(痛風發作)發作時使用本品可使血尿酸值降
低，加重痛風性關節炎(痛風發作)，故在使用本品前有痛風性關節炎的患者，在癥狀穩定
前，不可使用本品。另外，在使用本品過程中發現有痛風性關節炎(痛風發作)時，可不改
變本品用量繼續用藥，亦可根據具體癥狀合用秋水仙堿、非類固醇抗炎藥、腎上腺皮質激
素等藥物。

以下信息為國外文獻報道:
1)臨床試驗經驗
由于臨床試驗是在廣泛多樣的條件下進行的，所以在臨床試驗中觀察到的某種藥物的不
良反應發生率不能與臨床試驗中的另一種藥物進行直接比較，也不能反映臨床實踐中的發
生率。
在臨床試驗中，2757例患高尿酸血癥和痛風的患者接受非布司他40mg或80mg，每日一次
治療。對于非布司他40mg，559例患者治療期≥6個月。對于非布司他80mg, 1377例 患者
治療期≥6個月，674例患者治療期≥1年，515例患者治療期≥2年。
常見不良反應
三項隨機對照臨床研究中，在持續6至12個月治療期內，醫生判定與研究藥物相關的不
良反應見下表。表1總結了非布司他治療組發生率在1％以上且至少比安慰劑組高0.5％的不
良反應。
表1對照研究中非布司他治療組發生率在1％以上且至少比安慰劑組高0.5％的不良反應
*根據腎損害的情況分別給予不同劑量的別嘌醇，其中100mg10例，200mg145例，300mgl
122例。
導致中止治療最常見的不良反應是肝功能異常，中止治療發生率分別為:非布司他40mg
組1 8％,非布司他80mg組1.2％，別嘌醇組0.9％。
除了表1中的不良反應，非布司他治療組頭暈的發生率超過1％，但高于安慰劑組不足
0.5％。偶見不良反應
在II期和II期臨床研究中，在給藥劑量40~240mg范圍內，以下不良反應在受試者中發生
率低于1％:
血液和淋巴系統:貧血、特發性血小板減少性紫癜、白血球增多/減少、中性粒細胞減少
、全業細胞減少、脾腫大、血小板減少。
心臟:心絞痛、房顫/房撲、心臟雜音、心電圖異常、心悸、竇性心動過緩、心動過速。
耳和迷路:耳聾、耳鳴、眩暈。眼:視力模糊。
胃腸道:腹脹、腹痛、便秘、口干、消化不良、胃腸脹氣、大便頻繁、胃炎、胃食管反
流病、胃腸道不適、牙齦痛、咯血、胃酸過多、便血、口腔潰瘍、胰腺炎、消化性潰瘍、
嘔吐。
全身和給藥部位:虛弱、胸痛/胸部不適、水腫、疲勞、感覺異常、步態異常、流感樣癥
狀、腫塊、疼痛、口渴。
肝膽系統:膽結石/膽囊炎、肝脂肪變性、肝炎、肝腫大。免疫系統:過敏。;感染:帶狀
皰疹。并發癥:挫傷。
代謝及營養:厭食、食欲降低/增加、脫水、糖尿病、高膽固醇血癥、高血糖、高脂血癥
、高甘油三酯血癥、低鉀血癥、體重減輕/增加。
肌肉骨骼和結締組織:關節炎、關節僵硬、關節腫脹、肌肉痙攣/抽搐/緊張/無力、肌肉
骨骼痛/盤硬、肌痛。
神經系統:味覺異常、平衡異常、腦血管意外、Gullain- -Barre綜合征、頭痛、輕偏癱
、感覺遲鈍、嗅覺減退、腔隙性腦梗塞、昏睡、精神障礙、偏頭痛、感覺異常、嗜睡、短
暫性腦缺血發作、震顫。
精神疾病:煩躁、焦慮、抑郁、失眠、易怒、性欲減退、神經過敏、急性焦慮癥、人格
改變。泌尿系統:血尿、腎結石、尿頻、蛋白尿、腎功能衰竭、腎損害、尿急、尿失禁。
生殖系統和乳房:乳房疼痛、勃起功能障礙、男性乳房發育癥。
呼吸，胸，縱隔:支氣管炎、咳嗽、呼吸困難、鼻衄、鼻腔干燥、鼻竇分泌過多、咽部
水腫、呼吸道充血、噴嚏、喉嚨發炎、. 上呼吸道感染。
皮膚和皮下組織:脫發、血管性水腫、皮炎、皮膚劃痕癥、瘀斑、濕疹、毛發顏色變化
、毛發生長異常、多汗、脫皮、瘀點、光過敏、瘙癢、紫癜、皮膚變色/色素沉著、皮損
、皮膚氣味異常、事麻疹。
血管:潮紅、潮熱、高血壓、低血壓。
實驗室指標:活化部分凝血活酶時間延長、肌酸升高、碳酸氫鹽減少、鈉增多、腦電圖
異常、皿糖升高、膽固醇升高、甘油三酯升高、淀粉酶升高、鉀增多、促甲狀腺激素升高
、血小板計數減少、紅細胞比容降低、血紅蛋白降低、紅細胞平均體積增加、紅細胞減少
、肌酐升高、血尿素升高、血尿素氮/肌酐比值升高、肌酸磷酸激酶升高、堿性磷酸酶升
高、乳酸脫氫酶升高、前列腺特異性抗原增加、尿量增多/減少、淋巴細胞計數減少、中
性粒細胞計數減少、白細胞升高/降低、凝血試驗異常、低密度脂蛋白增高、凝血酶原時
間延長、管型尿、尿白細胞陽性、尿蛋白陽性、C-反應蛋白升高。
心血管安全性
在隨機對照及長期擴展性研究中，心血管事件和死亡是APTC ( Anti-Platelet
Trialists‘Collaborations)預先確定的終點(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致
死性腦卒中)之一。在隨機對照的lI期試驗中，每100例患者一-年APTC事件的發生率分別
為:安慰劑組0(95％CI0.00-6.16)、非布司他40mg組0 (95％CI0.00-1.08) 、非布司他80mg
組1.09 (95％CI 0.44-2.24)，別嘌醇組0.60 (95％CI 0.16-1.53)。
在長期擴展性研究中，APTC事件的發生率分別為:非布司他80mg組0.97 (95％CI 0.57-
1.56>，1別嘌醇組0.58 (95％CI 0.02-3.24) 。
總之，相比別嚼醇組，非布司他治療組具有較高的APTC事件發生率，但與非布司他的因
果關系尚未確定。服藥時應監測心肌梗死和卒中的癥狀和體征。
2)產品上市后經驗
在非布司他上市后的使用中確定了如下不良反應。由于這些不良反應是從未知數量的患
者中自發報告的，因此不可能準確評估其發生頻率或判定其與藥物暴露的因果關系。
血液和淋巴系統:粒細胞缺乏、嗜酸性粒細胞增多。
肝膽系統:肝功能衰竭(有些是致命的)、黃疸、肝功能檢查結果嚴重異常、肝臟疾病。
免疫系統:過敏、過敏反應。
肌肉骨骼和結締組織:橫紋肌溶解癥。
精神疾病:包括攻擊性傾向的精神病行為。泌尿系統:腎小管間質性腎炎。
皮膚和皮下組織:全身性皮疹、Stevens Johnson綜合征、皮膚過敏反應、多形性紅斑、
嗜酸性精細胞增多及全身癥狀的藥物反應、中毒性表皮壞死松解癥。

1)由于使用經驗少尚未確立本品在有重度腎損害患者中的安全性，應慎重用藥。
2)已有患者服用非布司他后出現致死性和非致死性肝臟衰竭的上市后報告，但這些報告
中的信息尚不足以確定與本品的因果關系。在隨機對照研究中，觀察到氨基轉移酶可升高
至正常范圍值上降(ULN)的3倍以上(非布司他和別嘌醇組天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高
: 2％，2％;丙氨酸氮基轉移酶(ALT)升高: 3％，2％) 。這些氨基轉移酶升高無劑量效應關系
。
首次使用非布司他之前患者應該進行一次肝功能測試(血清ALT、AST、堿性磷酸酶和總
膽紅素)，將此結果作為基線水平。
對報告有疲勞、食欲減退、右上腹不適、醬油色尿或黃疽等可能表明肝損害癥狀的患者
應及時進行肝功能檢測。在臨床方面，如果患者被發現有肝功能異常( ALT超過參考范圍
上限的3倍以上)，應該中止服藥，并調查以確定與藥物的因果關系。非布司他不應重新用
于這些肝功能檢查異常且沒有其他合理解釋的患者。
若患者的血清ALT超過參考范圍的3倍以上,并且其血清總膽紅素超過參考范圍的2倍以上
，同時排除其他的病因，則該患者此時正處于嚴重的藥物誘發性肝損害的危險之中，這些
患者不應再重新使用非布司他。對于那些血清ALT或膽紅素升高幅度較小且有其他合理解
釋的患者，采用非布司他治療需慎重。
3)由于本品為降尿酸藥物，在痛風性關節炎(痛風發作)發作時使用本品可使血尿酸值降
低,加重痛風性關節炎(痛風發作)，故在使用本品前有痛風性關節炎的患者，在癥狀穩定
前，不可使用本品。另外，在使用本品過程中發現有痛風性關節炎(痛風發作)時，可不改
變本品用量繼續用藥，亦可根據具體癥狀合用秋水仙堿、非類固醇抗炎藥、腎上腺皮質激
素等藥物。
4)在隨機對照研究中，相比使用別嘌醇，使用非布司他治療的患者發生心血管血栓事件
(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中)的概率較高，其中非布司他為
0.74/100例患者年(95％CI: 0.36~1.37) ，別嘌醇為0.60/100例患者年(95％CI: 0.16-
1.53) 。尚未確定非布司他與心血管血栓事件的因果關系。用藥時注意監測心肌梗死和腦
卒中的癥狀及體征。
5)已有患者服用非布司他后出現嚴重的皮膚反應和過敏反應的報告，包括Stevens-
Jobnson綜合征、嗜酸性粒細胞增多及全身癥狀的藥物反應(DRESS)和中毒性表皮壞死松解
癥(TEN)。如懷疑發生嚴重的皮膚反應，應中止使用非布司他。許多這樣的患者曾在使用
別嘌醇時報告過類似的皮膚反應。在這些患者中應慎重使用非布司他。
6)尚無本品應用于繼發性高尿酸血癥患者(包括器官移植受體)的研究，因此不建議將本
品應用于尿酸鹽大量升高的患者( 如惡性疾病、Lesch-Nyhan綜合 征)。少數病例顯示，
尿中黃嘌呤濃度明顯升高后可在泌尿道沉積。
7)本品使用過程中觀察有無甲狀腺相關癥狀，發現異常時，需進行甲狀腺功能相關的檢
查。8)交付藥物時:對PTP包裝的藥物需指導患者將藥片從PTP板中取出服用[據報道有誤服
PTP板后堅硬的銳角部分刺入食道粘膜，甚至引起穿孔、誘發縱隔炎等嚴重并發癥的情況]
。

1.硫唑嘌呤、巰嘌呤
由于非布司他同類藥物(別嘌醇)可抑制黃嘌呤氧化酶，非布司他與硫唑嘌呤或巰嘌呤
同服會使巰嘌呤的血藥濃度升高，從而導致其骨髓抑制等不良反應增強。因此非布司他禁
用于正在接受硫唑嘌呤或巰嘌呤治療的患者。
2.茶堿
非布司他同類藥物(別嘌醇)可抑制黃嘌呤氧化酶。根據-項在健康受試者上開展的藥
物相互作用研究，非布司他改變茶堿(黃嘌呤氧化酶的底物)在人體內的代謝。因此，非布
司他與茶堿聯用時應謹慎。
3.阿糖胞苷
由于非布司他同類藥物(別嘌醇)可抑制黃嘌呤氧化酶，非布司他與阿糖胞苷(黃嘌呤
氧化酶的底物)同服時可能導致幻覺、震顫、神經障礙等阿糖胞苷不良反應增強。因此，
非布司他與阿糖胞苷合用時應謹慎。
4.去羥肌苷
由于非布司他同類藥物(別嘌醇)可抑制黃嘌呤氧化酶。根據一項在健康受試者和HIV
患者開展的藥物間相互作用研究，非布司他可使去羥肌苷(黃嘌呤氧化酶底物)的Cmax和
AUC升高。因此與本品合用時，應注意去羥肌苷的給藥量。
5.細胞毒類化療藥物
未進行非布司他與細胞毒類化療藥物的相互作用研究。用細胞毒類藥物化療期間使用
非布司他的安全性數據未知。
6.體內藥物相互作用研究
基于在健康受試者體內進行的藥物相互作用研究，非布司他與秋水仙堿、萘普生、吲
哚美辛、氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明合用時無顯著相互作用。因此，非布司他可與這些
藥物聯用。

本品在中國開展了一項隨機、雙育設計的II期臨床試驗，并以別嘌醇片為陽性對照藥
。試驗共入選痛風伴高尿酸血癥患者599例，隨機分配至三個治療組中:非布司他40mg/日
劑量組198例、非布司他80 mg/日劑量組201例，以及別嘌醇300 mg/日劑量組200例。
試驗以劑量遞增法給藥，總治療時間24周，給藥方式如下表所示。非布司他治療組的
起始劑量為20mg/日，然后以4周或8周的遞增周期逐漸增至40mg/日或80mg/日。別嘌醇治
療組的起始劑量為100mg/日，然后以2周的遞增周期逐漸增至300mg/日。
本品在治療初期即可觀察到起效，以起始劑量20mg/日給藥2周后，非布司他治療組的
血尿酸值隆低幅度大于別嘌醇治療組。在472例符合方案人群中進行了療效分析，末次訪
視時非布司他40mg/日劑量組的應答率(定義為f尿酸值≤6.0mg/dL的受試者百分數)為
44.7％，非布司他60 mg/日劑量組和80mg/日劑量組的應答率分別為66.3％和70.0％，且非布
司他60mg/日劑量組和80mg/日劑量組與別嘌醇300mg/日劑量組比較具有優效性。

1藥理作用:
非布司他為2-芳基噻唑衍生物，是--種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸合成降低
血清尿酸濃度。非布司他常規治療濃度下不會抑制其他參與嘌呤和嘧啶合成與代謝的酶。
毒理研究:
重復給藥毒性:在12個 月Beagle犬毒性試驗中，15mg/kg劑量時 (約為人用劑量80mg/d
時血漿暴露量的4倍)在腎臟中有黃嘌呤結晶沉淀及結石。類似的情況也出現在大鼠6個月
試驗中，在48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的35倍)劑量時有黃嘌呤結晶沉淀
。
遺傳毒性:非布司他在有或無代謝活化時，CHL細胞染色體畸變試驗結果陽性。非布司
他Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗、L5178Y小鼠淋巴瘤細胞染色體畸變試驗
、小鼠微核試驗、大鼠程序外DNA合成試驗、大鼠骨髓細胞微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性:非布司他經口給藥劑量達48ng/kg/d(約為人用劑量80mg/d時血漿暴露量的35
倍)時，對雄唯大鼠生育力和生殖行為未見明顯影響。
妊娠大鼠與兔器官形成期經口給予非布司他劑量達到48mg/kg(約為人用劑量80mg/d時
血漿暴露量的40-51倍)，未見致畸作用。妊娠大鼠圍產期經口給予48mg/kg (約為人用劑
量80mg/d時血漿暴露量的40-51倍1，可見幼仔出生死亡率增加、體重降低。.
致癌性:F344大鼠和B6C3F1小鼠為期兩年的致癌試驗中，雄性大鼠和雌性小鼠分別在劑
量為24mg/kg(約為人用劑量80mg/d時的血漿暴露量的25倍)和18.75mg/kg(約為人用劑量
80mg/d時的血漿暴露量的12.5倍)時可見移行細胞乳頭狀瘤和膀胱癌。膀胱癌是腎臟和膀
胱結石所繼發的。

1.血藥濃度(1)單次給藥
日本健康成年男性30例，在禁食狀態下單次口服非布司他10、20、40和80mg時，血漿
中非布司他的濃度變化及藥代動力學參數如下所示。
(2)重復給藥
日本健康成年男性6例，早餐后口服以非布司他計40mg每日1次，連續用藥7日，血漿中
非布司他的濃度在給藥開始后3日達穩定狀態，未見重復給藥的藥物蓄積性。
(3)重復給藥(高尿酸血癥患者)
日本高保酸d癥患者10例，早餐后每日1次口服以非布司他itl0mg/E連續2周，之后為
20mg/日連續4周時，給藥開始后6周的藥代動力學參數如下所示。
(4)飲食影響
日本健康成年人16例，在飲食后單次口服以非布司他計40mg時，與空腹時給藥相比較
，Cmax及AUCinf分別降低了28％及18％。
2.特殊人群的藥代動力學(1)腎損害的患者
在腎損害(定義為正常: Cler>80m/min, 輕度: Cler50-80 ml/min/,中度: Clar30-49
m/min,重度: Cler10-29 ml/min/)的患者中，日本輕度<5例)及中度(7例)腎損害的患者在
早餐后服用以非布司他計20mng每日1次連續用藥7日，輕度腎損害組給藥后7日非布司他的
Cnax與腎功能正常組(9例)間沒有變化，但AUCo.2hr與腎功能正常組相比較增加了53％。中
度腎損害組的Cmax及AC_.246u與腎功能正常組相比較分別增加了26％及68％。
美國輕度(6例)、中度(7例)及重度(7例)的腎損害患者在早餐前服用以非布司他計
80mg每日1次連續用藥7日，用藥后7日非布司他的Cmax及AUCo.24ar與腎功能正常組(11例)
相比分別上升了41％及48％、2％及48％、4％及76％。(2)肝損害的患者
美國輕度(8例)及中度(8例)肝損害的患者(ChildPughA、B)在早餐前服用以非布司他
計80mg每日1次連續用藥7日，輕度肝損害組給藥后7日非布司他的Cmax及AUC0,24hn與肝功
能正常組(11例)相比分別上升了24％及30％。中度肝損害組的Cmax及AUCo24h:分別上升了
53％及55％。(3)老年人及性別的影響
美國老年人(65歲以上、24例)和青年人(18~40歲、24例)在早餐前服用以非布司他計
80mg每日1次連續用藥7日，用藥開始后7日老年人的Cmax及AUCo.24hr較青年人分別降低1％
和上升12％。另外，國外文獻報道，多次口服非布司他后，女性比男性的非布司他Cmax和
AUC24分別高出30％和14％。然而進行體重矯正后，Cmax與AUC在兩性別中相似。此外，性別
間的血清尿酸濃度下降率也相似。無需根據性別進行藥物劑量調整。3.蛋白結合率
非布司他(添1加0.4~10ug/mI時)的人血漿蛋白結合率為97.8~99.0％，主要結合蛋白
為白蛋白(體外試驗)。4.代謝和排泄
(1)非布司他的主要代謝途徑為葡糖醛酸化反應。另外，有其他多種氧化代謝物，以
其硫酸化合體及葡糖醛酸結合物的形式進步代謝。 未見非 布可他對CYP1A2、 CYP2B6、
CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4/5的抑制。另外，非布司他的CYP2C8及CYP2D6的Ki值分別為
20umol/L及40umol/L (人肝微粒體的體外試驗)。
(2)日本健康成年男性24例在禁食狀態下單次口服非布司他10 mg、20 mg及40mg，給
藥后24小時和96小時內相對給藥量，非布司他的尿中排泄率分別為2.1％~3.8％和2.2％~3.9％
。另外，給藥后24和96小時內，非布司他的葡糖醛酸結合物的尿中排泄率分別為46.7％
~49.7％及49.0％~51.6％。
(3)美國健康成年男性6例在禁食狀態下單次口服4C非布司他80mg的液體，給藥后4小
時內的血漿中總放射性，非布司他及其葡糖醛酸結合物的比例分別為83.8％~95.8％及
2.3％~6.8％。給藥后48小時內非布司他的尿中排泄率( 相對給藥量之比，下同)為
1.1％~3.5％， 給藥后120小時內糞中排泄率為7.8％~15.8％。另外，包括代謝物在內的總放
射性給藥后216小時內在尿和糞中排泄率分別為49.1％及44.9％。
5.藥物的相互作用
(I)茶堿
本品與茶堿同時服用時無需調整給藥劑量。本品(80mg每日一次)與茶堿同服將導致茶
堿的Cmax和AUC分別增大6％和6.5％。茶堿的這兩個參數變化被認為是無統計學意義或不顯
著。但是，試驗表明，本品對黃嘌呤氧化酶的抑制作用導致經尿排泄的1-甲基黃嘌呤(茶
堿的一種主要代謝物)含量增大約400倍。關于人體長期暴露于1-甲基黃嘌呤的安全性，目
前未開展相關試驗研究。在決定同服本品與茶堿時，應考慮到1-甲基黃嘌呤的體內蓄積。
(2)秋水仙堿
本品和秋水仙堿聯合給藥時，二者都無需進行劑量調整。本品(40mg，每日--次)與秋
水仙堿(0.6mg,每日兩次)聯合給藥，導致非布司他Cmax和AUCz4分別增加12％和7％。此外，
秋水仙堿(0.6mg,每日兩次)與本品(每日120mg)聯合給藥，導致上午和下午給藥后Cmax或
AUC出現小于11％的變化。這些變化不具臨床意義。
(3)泰普生
本品和崇普生聯合給藥，二者都無需進行劑量調整。本品(80mg，每日一次)與茶普生
(500mg，每日兩次)聯合給藥，導致非布司他Cmax和AUC分別增加28％和40％。該增加無臨床
意義。而且，豢普生的Cmax或AUC均無顯著變化(<2％)。
(4)吲哚美辛
本品和吲哚美辛聯合給藥時，二者都無需進行劑量調整。本品(80mg， 每日一次)和
明哚美辛(50mg，每日兩次)聯合給藥，非布司他或吲哚美辛的Cmax或AUC未產生任何顯著
變化(<7％)。
(5)氫氨噻嗪
本品與氫氯噻嗪聯合給藥時，無需進行劑量調整。本品(80mg) 與氫氯噻嗪(50mg)聯
合給藥，非布司他的Cmax或AUC未產生任何有臨床意義的變化(<4％)，而且血清尿酸濃度未
受顯著影響。
(6)華法林
華法林與本品聯合給藥無需進行劑量調整。本品(80mg， 每日一次)與華法林聯合給
藥，對健康受試者華法林藥代動力學無影響。本品給藥也未對國際標準化比值(INR)和凝
血因子VII活性產生影響。
(7)地昔帕明
CYP2D6底物(如地昔帕明)與本品聯合給藥，無需進行劑量調整。體外和體內試驗表明
非布司他是CYP2D6的弱抑制劑。非布司他(120mg, 每日-次)與地昔帕明(25mg)聯合給藥導
致地昔帕明的Cmax (16％)和AUC (22％)增加，這與2-羥基地昔帕明與地昔帕明的代謝比率
下降17％有關(根據AUC)。
6.中國的藥代動力學試驗
通過在中國健康志愿者體內的開放性單次和多次給藥的臨床藥代動力學試驗，確定
各劑量組單次與多次給藥間無差異，且多次服用非布司他片后，在體內無蓄積作用。本研
究所獲得的藥代動力學參數如下所示。